Molekylär riskprofil: bara TP53 och IGHV påverkar valet av första linjens behandling¶
Två sorters markörer.
- En prognostisk markör beskriver hur sjukdomen sannolikt kommer att förlöpa.
- En prediktiv markör säger vilken behandling som kommer att fungera bättre.
Det svenska vårdprogrammet säger uttryckligen att prediktiva markörer är "betydligt färre". I dag är det bara del(17p)/TP53-mutation och IGHV-status som "har visat starkt prediktivt värde". Stadium, IPS-E, CLL-IPI, β2-mikroglobulin, lymfocytdubbleringstid och karyotyp räknas som prognostiska (VP8.2 §8.4) [E]. EHA 2026 håller med och beskriver tester av andra gener än TP53 som "endast för forskningsändamål" (vår översättning; EHA 2026).
Hur vanligt det är. TP53-avvikelser finns hos 5–10 % av patienterna vid diagnos och hos 10–20 % av dem som påbörjar första linjens behandling. Cirka 50–60 % av patienterna har muterad IGHV (M-KLL) och 40–50 % omuterad (U-KLL) (VP8.2 §8.4.5).
6.1 Markör för markör¶
| Markör | Prognostisk? | Prediktiv? | Påverkar första linjens behandling 2026? | Tidpunkt för test | Upprepa före senare linjer? |
|---|---|---|---|---|---|
| del(17p) (FISH) | Ja: kortare tid till behandling, PFS och OS. Under kemoimmunterapins (CIT) era var medianöverlevnaden 2,5–4 år efter behandling | Ja: CIT fungerar inte. PFS är kortare efter tidsbegränsad behandling med venetoklax (CLL14 inom behandlingsarmen; CAPTIVATE PFS efter 5,5 år 30–36 %; CLL17 HR 1,20, för liten statistisk styrka) | Ja. Ingen CIT. Sverige och EHA föredrar kontinuerlig BTK-hämmare, helst av andra generationen | Före första behandlingen (Sverige); valfritt vid diagnos | Ja, före varje linje: klonerna förändras över tid |
| TP53-mutation (sekvensering, helst NGS) | Som del(17p). Mutationer med låg VAF (<10 %) är ogynnsamma efter CIT | Som del(17p). Effekten av mutationer med låg VAF vid målinriktad behandling är "ännu inte fastställd" (ERIC 2024) | Ja | Samma prov som FISH | Ja |
| IGHV (omuterad = ≥98 % identitet) | Ja: tid till behandling och PFS. Med målinriktade läkemedel förlorade IGHV sin oberoende betydelse för OS, medan TP53 behöll sin | Ja, för hur länge svaret på tidsbegränsad behandling och CIT håller i sig (CLL14 HR 2,66 U mot M; CAPTIVATE PFS efter 5,5 år 55 % mot 79 %). Liten betydelse vid kontinuerlig BTK-hämmare (E1912 HR 0,27 i båda grupperna; RESONATE-2 OS efter 9 år 70 % U mot 69 % M) | Ja. M-KLL: tidsbegränsad behandling föredras; EHA skriver att kontinuerlig behandling "bör undvikas" (II, A). U-KLL: i Sverige tidsbegränsad behandling i första hand, kontinuerlig BTK-hämmare "kan övervägas" | En gång, före första linjen; kan göras tidigare för IPS-E | Nej (stabil) |
| IGHV i gränszonen (97–97,99 %) | Beter sig som M-KLL när det gäller tid till behandling, utom i subset #2 | Okänt | Nej | Rapporteras tillsammans med IGHV (med två decimaler) | Nej |
| Subset #2 (IGHV3-21/IGLV3-21) | Aggressiv oavsett IGHV-status | Oklart; CLL12 antyder sämre effekt av ibrutinib (explorativ analys) | Nej | Ur IGHV-sekvensen (Lund rapporterar #2 och #8) | Nej |
| Subset #8 | Dålig prognos, hög risk för Richtertransformation (HR 24,5 i en patientserie) | — | Nej | Ur IGHV-sekvensen | Nej |
| del(11q)/ATM | Ogynnsam | CLL12: ibrutinib förbättrade EFS (ingen OS-vinst) | Internationellt nej. I Sverige har den betydelse: kontinuerlig BTK-hämmare "kan övervägas", och TLV subventionerar akalabrutinib eller ibrutinib som monoterapi i första linjen vid del(11q) | FISH-panel före behandling | Valfritt |
| Enbart del(13q) | Gynnsam | Nej | Nej | FISH | Nej |
| Trisomi 12 | Intermediär; komplex karyotyp med +12,+19 har ett lugnt förlopp | Nej | Nej | FISH | Nej |
| Komplex karyotyp (≥3 avvikelser; "high-CK" ≥5) | High-CK är oberoende ogynnsam; 3–4 avvikelser är ogynnsamma främst tillsammans med TP53 | Data antyder kortare PFS med venetoklaxkombinationer (EHA: "inte tillräckligt robust") | Omstritt: EHA – ingen testning utanför studier; Onkopedia räknar det som hög risk; S3 säger testa | Före behandling, om det görs | S3: före varje behandling |
| NOTCH1 | Ja; även en riskfaktor för Richtertransformation | Bara för CIT (ingen nytta av rituximab i CLL8). AMPLIFY akalabrutinib-venetoklax PFS efter 36 månader 57,1 % (NOTCH1-muterad) mot 79,0 % (vildtyp) (explorativ, sekundär analys) | Nej (EHA: endast forskning) | Inte rutin; TP53-panelen i Lund rapporterar den ändå | — |
| SF3B1 | Ja | Ingen etablerad roll | Nej | Inte rutin; rapporteras av panelen i Lund | — |
| BIRC3 | Ja, efter FCR (retrospektivt) | Bara CIT, ej validerat | Nej | Inte rutin | — |
| β2-mikroglobulin | Ja (CLL-IPI >3,5 mg/L) | Nej | Nej | Inte rutin i Sverige | — |
| CLL-IPI, IPS-E | Ja | Nej | Nej; uttryckligen inget skäl att behandla | Valfritt, som underlag för samtal | — |
| BTK-, PLCG2- och BCL2-mutationer | Återfallsbiologi | Kan vägleda valet av nästa linje | Ej tillämpligt | Bara vid progression | Vid återfall |
| MRD (<10⁻⁴) | Starkt efter behandling | Används i studier för att bestämma behandlingens längd; inte godkänt | Nej | Efter tidsbegränsad behandling, i studier; inte rutin i Sverige | — |
Källor: VP8.2 §8.4; EHA 2026; ERIC TP53 2024; ERIC IGHV 2022; CLL14 6-årsuppföljning; RESONATE-2 slutanalys; Langerbeins 2024 (endast abstrakt); Baliakas 2019 (endast abstrakt); Stilgenbauer 2014 (endast abstrakt); CLL12 genetik (endast abstrakt); Rossi 2009 (endast abstrakt); TLV Calquence 2025.
[I] Panelen i Lund rapporterar även NOTCH1 och SF3B1, så J kan få provsvar som inte påverkar behandlingen. Prognostiska resultat som tas fram vid diagnos styr främst förväntningarna och uppföljningsintervallet. Enligt samtliga riktlinjer som citeras här motiverar de aldrig att behandling startas tidigt.
6.2 Där riktlinjerna skiljer sig åt¶
| Riktlinje (datum) | När biologin ska testas | TP53: metod och VAF | Komplex karyotyp | Andra gener | Första linjen vid TP53-avvikelse |
|---|---|---|---|---|---|
| Sverige VP8.2 (januari 2026) | Före behandling; IGHV kan tas tidigare | FISH, därefter sekvensering om FISH är negativ; VAF <10 % "kliniskt relevant", <5 % diskutera med laboratoriet | Inte rutin | Inte rutin | Kontinuerlig BTK-hämmare i första hand; VO eller AV som alternativ |
| EHA 2026 (juni 2026; efterträder ESMO) | Behövs inte vid symtomfri sjukdom i tidigt stadium; före varje linje | FISH plus NGS enligt ERIC; ingen fast VAF-gräns | Inte utanför studier (III, B) | Endast forskning | Kontinuerlig behandling föreslås, om inte delat beslutsfattande talar för tidsbegränsad behandling (I, A); trippelkombinationer "kan tillföra" nytta (III, B) |
| ESMO 2024, interimsuppdatering | IGHV och TP53 före behandling | — | FCR bara vid icke-komplex karyotyp (<5 avvikelser) | — | "Helst en BTK-hämmare"; ibrutinib-venetoklax och VenO (III, A) som alternativ |
| NCCN v2.2027 (den version som anges på nccn.org; texten för vårdpersonal är inte verifierad) och NCCN:s riktlinje för patienter 2026 | Patientversionen anger FISH, TP53, IGHV, karyotyp och β2M som grundläggande tester | — | Karyotyp finns med | — | VenO, akalabrutinib ± obinutuzumab, zanubrutinib, AVO och venetoklax-zanubrutinib är alla "föredragna" |
| ERIC (TP53 2024; IGHV 2022) | — | NGS föredras; ingen fast VAF-gräns; varje laboratorium anger sin egen detektionsgräns | — | — | — |
| iwCLL 2018 | Före behandling ("Alltid") | Sanger-liknande, ~10 % VAF, nu ersatt av ERIC 2024 | "Inte generellt indicerat" i praktiken | Prospektiva data behövs | Skrevs före dagens målinriktade behandlingar |
| BSH 2025 | Inte verifierat (endast sammanfattningen tillgänglig) | — | — | — | CIT "rekommenderas inte längre, utom där målinriktade läkemedel inte är tillgängliga eller är kontraindicerade" |
| Tyskland S3 v2.0 (december 2024) + Onkopedia (september 2025) | "Kann" (kan) vid diagnos; "soll" (ska) före varje linje; TP53-svar ≤12 veckor gammalt | FISH plus mutationsanalys | S3: "sollte" (bör); Onkopedia: hög risk | Utökad panel "kann" | Kontinuerlig behandling med akalabrutinib eller zanubrutinib föredras |
Källor: VP8.2; EHA 2026; ESMO 2024; NCCN Guidelines for Patients 2026; ERIC TP53 2024; iwCLL 2018; BSH 2025, sammanfattning; S3 v2.0; Onkopedia.
[I] Fyra skillnader mellan riktlinjerna har betydelse för en patient:
- Om tidsbegränsad behandling är acceptabel vid sjukdom med TP53-avvikelse. NCCN är mest tillåtande; EHA och Tyskland föredrar kontinuerlig BTK-hämmare.
- Om man ska testa för komplex karyotyp.
- Venetoklax-zanubrutinib, som NCCN föredrar vid TP53-avvikelse men som inte är godkänt i EU.
- Pirtobrutinib i första linjen (avsnitt 7.5).
6.3 Så görs testerna i Skåne, och vad man kan fråga¶
[E] Region Skånes analyskatalog anger att alla tre grundläggande tester görs i egen regi i Lund av Klinisk genetik, patologi och molekylär diagnostik (AnalysPortalen, arkiverade kopior):
- FISH-panel för del(11q), +12, del(13q) och del(17p). Ackrediterad; svar inom 7 dagar (3 vid brådskande fall).
- TP53. Analyseras som en avläsning av TP53, NOTCH1 och SF3B1 ur den ackrediterade myeloiska NGS-panelen Illumina TruSight. Benmärg föredras; blod fungerar om det finns KLL-celler i blodet (arkiverad post).
- IGHV. Riktad amplikonsekvensering med bestämning av subset #2/#8. Katalogposten är daterad 2025-06-13, analysen är inte markerad som ackrediterad och svarstiden anges som "35", utan enhet (arkiverad post).
Ackreditering. Region Skåne är ackrediterad enligt ISO 15189 (Swedac nr 1309, senaste beslut 12 december 2025), och ackrediteringen omfattar FISH- och NGS-metoder generellt (Swedac 1309). Inget laboratorium i Lund finns med på ERIC:s certifieringslistor för TP53 eller IG. Sidorna ändrades 18 september 2026 och innehåller certifieringar från april 2026, så listorna hålls uppdaterade. I Sverige är de TP53-certifierade laboratorierna Sahlgrenska, Karolinska Huddinge, Karolinska Solna, Umeå och Uppsala; de IG-certifierade är Sahlgrenska och Uppsala (ERIC:s TP53-nätverk; ERIC:s IG-nätverk).
Som jämförelse skickar Karolinska IGHV-proverna till Uppsala, med en svarstid på 3–4 veckor (Karolinska).
[I] Vad det betyder att ERIC-listningen saknas. Det är inget belägg för att testerna håller låg kvalitet. Men det gör att tre frågor är rimliga att ställa:
- Vilken detektionsgräns har TP53-analysen?
- Deltar laboratoriet i extern kvalitetssäkring?
- Om ett resultat ligger i gränszonen (IGHV 97–97,99 %, eller TP53 med en VAF under 10 %), skulle en bekräftelse vid ett ERIC-certifierat laboratorium tillföra något?
[I] Vilket provmaterial som ska användas om det är SLL. ERIC 2024 rekommenderar CD19-anrikning när det absoluta lymfocytantalet är 10×10⁹/L eller lägre, eftersom det kan finnas få klonala celler i blodet. J bör fråga vilket material hans genetiska analyser kommer att göras på: lymfkörtelvävnad, benmärg eller blod (ERIC TP53 2024).